一、電子鼻基本原理及應(yīng)用
（一）電子鼻檢測(cè)的基本結(jié)構(gòu)及原理
電子鼻基于不同類(lèi)型的傳感器陣列，對(duì)氣味分子的特定特征做出反應(yīng)。該設(shè)備由氣味識(shí)別收集系統(tǒng)、傳感器陣列和信號(hào)處理系統(tǒng)3部分組成。技術(shù)原理在于模仿哺乳動(dòng)物的嗅覺(jué)系統(tǒng)，識(shí)別出不同的氣味，將傳入的氣味與先前學(xué)習(xí)的模式進(jìn)行比較分析。當(dāng)一種氣味（化學(xué)輸入）出現(xiàn)在電子鼻設(shè)備上時(shí)，會(huì)引起傳感器的物理變化，傳感器檢測(cè)并將其轉(zhuǎn)變?yōu)殡娦盘?hào)，從而形成特定的氣味特征［1］。醫(yī)用電子鼻最常用于檢測(cè)患者呼出的VOCs，但也用于評(píng)估包括糞便、活組織檢查、唾液和皮膚在內(nèi)的若干生物樣本。
（二）VOCs的來(lái)源及特征
VOCs最初發(fā)現(xiàn)于20世紀(jì)70年代。至今為止，已發(fā)現(xiàn)3 000種不同的VOCs，使得呼氣分析在相關(guān)領(lǐng)域中得到了迅速的發(fā)展［2］。目前常見(jiàn)的呼出氣檢測(cè)技術(shù)主要有氣相色譜法、質(zhì)譜法，氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法、呼出氣體冷凝物檢測(cè)、電子鼻檢測(cè)、基于光學(xué)原理的檢測(cè)技術(shù)等［3-6］。從來(lái)源來(lái)看，VOCs可以分為外源性和內(nèi)源性兩大類(lèi)［7］。外源性VOCs主要來(lái)自于環(huán)境和大氣污染排放等外部過(guò)程。內(nèi)源性VOCs是人體內(nèi)部復(fù)雜的生理或病理代謝過(guò)程釋放所得［6］。因此，VOCs被認(rèn)為是各類(lèi)疾病產(chǎn)生的特定的“氣味”或“呼吸印記”。直接測(cè)量VOCs的濃度，或?qū)ζ洳东@并儲(chǔ)存(例如通過(guò)收集袋或收集罐)后測(cè)量，可以檢測(cè)到不同的呼吸印記或模式［8］。
（三）電子鼻檢測(cè)的優(yōu)缺點(diǎn)及應(yīng)用
一些標(biāo)準(zhǔn)的非侵入性技術(shù)，如質(zhì)譜法和氣相色譜法可以檢測(cè)并識(shí)別空氣樣本中存在的化合物，有助于病理生理學(xué)研究，但因其耗時(shí)、昂貴、操作復(fù)雜等缺點(diǎn)，限制了在臨床上的廣泛使用。相比之下，電子鼻技術(shù)的便攜、便宜、即時(shí)，且不需要技術(shù)人員等優(yōu)點(diǎn)，使其成為近年來(lái)臨床研究的一大熱點(diǎn)［1］。電子鼻技術(shù)主要缺點(diǎn)是選擇特異性差，即無(wú)法鑒定出疾病病理發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用的特定化合物［4］。該技術(shù)目前已在多種領(lǐng)域進(jìn)行了應(yīng)用，如食品質(zhì)量、環(huán)境監(jiān)測(cè)、軍事用途及有害物質(zhì)檢測(cè)等［9］?，F(xiàn)在也在積極開(kāi)展電子鼻在醫(yī)學(xué)方面的研究。
（四）常用的傳感器類(lèi)型及電子鼻設(shè)備
傳感器技術(shù)是電子鼻檢測(cè)的基礎(chǔ)。常見(jiàn)傳感器類(lèi)型包括金屬氧化物半導(dǎo)體型、石英晶體微秤型、表面聲波型、導(dǎo)電有機(jī)聚合物和納米傳感器等?；谝陨喜煌瑐鞲衅黝?lèi)型研發(fā)出了多種電子鼻設(shè)備，例如Cyranose 320、BIONOTE、PEN3、Aeonose、SpiroNose等。Cyranose 320為最常用的電子鼻設(shè)備，該設(shè)備是一款便攜式化學(xué)蒸氣檢測(cè)器，以碳納米管與有機(jī)聚合物的復(fù)合物為半導(dǎo)體材料，由32位電阻型半導(dǎo)體傳感器構(gòu)成，具有高選擇性、靈敏度及快速的響應(yīng)時(shí)間等優(yōu)勢(shì)而被廣泛應(yīng)用于肺癌、COPD、哮喘等疾病的研究中。除此之外，其他電子鼻設(shè)備均不同程度的應(yīng)用于臨床試驗(yàn)中［1-3,7-8,10-11］。
二、電子鼻技術(shù)在呼吸系病中的應(yīng)用研究
（一）在COPD中的研究
COPD是一種常見(jiàn)的肺部疾病，以不完全可逆的氣流受限為特征。其病情加重被定義為呼吸系統(tǒng)癥狀的急性增加。誘因多為病毒或細(xì)菌感染，會(huì)造成肺功能不可逆惡化，生活質(zhì)量全面下降，進(jìn)而給社會(huì)帶來(lái)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，對(duì)病情加重的客觀評(píng)估可能有助于COPD的早期干預(yù)，達(dá)到改善患者預(yù)后并降低治療成本的目的。
Rodríguez-Aguilar等［12］研究團(tuán)隊(duì)使用電子鼻檢測(cè)器對(duì)COPD患者和健康對(duì)照組進(jìn)行區(qū)分，其中準(zhǔn)確率為97%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為96.5%和100%。de Vries等［13］研究表明電子鼻技術(shù)可以在不考慮患者潛在疾病的前提下，對(duì)哮喘和COPD患者樣本的血嗜酸粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)進(jìn)行充分預(yù)測(cè)。Scarlata等［14］使用電子鼻對(duì)呼出氣體進(jìn)行分析，以98%的準(zhǔn)確率識(shí)別出測(cè)量前3個(gè)月內(nèi)存在病情加重的COPD患者，同時(shí)也指出了吸煙史、測(cè)量時(shí)肺活量、健康狀況及吸入性糖皮質(zhì)激素的使用對(duì)分析結(jié)果無(wú)太大影響。van Velzen等［15］招募了穩(wěn)定期的COPD患者，對(duì)其病情加重和恢復(fù)后進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)電子鼻能夠區(qū)分病情發(fā)展的不同階段（即加重、穩(wěn)定和恢復(fù)情況）。
（二）在哮喘中的研究
哮喘作為一種慢性肺部疾病，影響著全球約5%～10%的人口。主要以可逆性氣流阻塞、氣道炎癥和高反應(yīng)性為特征。該疾病常見(jiàn)喘息、氣短、胸悶和咳嗽等非特異性癥狀，不同個(gè)體表現(xiàn)的嚴(yán)重程度不一。急性發(fā)作通常由外部因素(如病毒性氣道感染、暴露于過(guò)敏原、吸煙、運(yùn)動(dòng)或壓力)或服藥依從性差引發(fā)，是癥狀和肺功能的急劇惡化。Lammers等［16］研究表明鼻病毒-16感染后的健康個(gè)體和哮喘患者的電子鼻檢測(cè)有明顯波動(dòng)，用于表示預(yù)測(cè)性能的受試者工作特征的曲線下面積(area under the curve,AUC)（數(shù)值越大，預(yù)測(cè)性能越好）在兩者中分別為82%和97%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明該技術(shù)可以用于監(jiān)測(cè)病毒驅(qū)動(dòng)的哮喘不穩(wěn)定發(fā)作。
由于哮喘不同表型及內(nèi)源性類(lèi)型的存在，相關(guān)的病理生理機(jī)制逐漸被認(rèn)識(shí)到。許多電子鼻相關(guān)研究試圖使用監(jiān)督和非監(jiān)督方法去識(shí)別不同表型的哮喘患者群［17-20］。Plaza等［19］的一項(xiàng)橫斷面研究比較了不同哮喘亞型的呼吸印記，其中對(duì)嗜酸粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和粒細(xì)胞缺乏表型的監(jiān)督聚類(lèi)分析顯示各組間呼吸印記差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Brinkman等［20］對(duì)一組嚴(yán)重哮喘患者進(jìn)行了無(wú)監(jiān)督呼吸印記分析，支持哮喘患者呼出氣VOCs可能與全身和局部嗜酸粒細(xì)胞性炎癥有關(guān)的觀點(diǎn)。
由于兒童的依從性差，導(dǎo)致兒童哮喘的診斷具有一定的挑戰(zhàn)性。有研究表明，電子鼻技術(shù)可將哮喘患兒與健康對(duì)照組區(qū)分開(kāi)來(lái)（敏感度74%～82%，特異度84%～91%）［21-23］。電子鼻可根據(jù)當(dāng)前的哮喘控制水平來(lái)區(qū)分患者，例如，Tenero等［22］研究表明該技術(shù)能區(qū)分不可控哮喘、可控哮喘與健康對(duì)照組，其敏感度為79%，特異度為84%，AUC為85%。Cavaleiro Rufo等［23］研究表明電子鼻技術(shù)能以81%診斷準(zhǔn)確率區(qū)分持續(xù)性發(fā)作的哮喘患兒與健康對(duì)照組，對(duì)于無(wú)法區(qū)分持續(xù)性發(fā)作與間歇性發(fā)作的哮喘患兒，他們猜測(cè)可能是由于持續(xù)性發(fā)作哮喘患者的呼吸印記反映出更多的氣道炎癥所致。因此，電子鼻技術(shù)可能有助于診斷兒童哮喘，并指導(dǎo)臨床診療策略。然而，目前還缺乏針對(duì)兒童哮喘診斷的大型驗(yàn)證研究。總的來(lái)說(shuō)，以上這些研究表明，電子鼻技術(shù)是一種很有前途的工具，用于哮喘的表型分類(lèi)和病程監(jiān)測(cè)。
（三）在肺癌中的研究
在世界范圍內(nèi)，肺癌是癌癥死亡的主要原因。由于靶向療法、免疫療法的出現(xiàn)，肺癌的治療取得了重大進(jìn)步，但每年仍有150萬(wàn)人死于這種疾病。降低肺癌病死率的關(guān)鍵步驟是肺癌的早期診斷，其中篩查是增加治愈機(jī)會(huì)或延長(zhǎng)生存的重點(diǎn)。對(duì)高危人群進(jìn)行計(jì)算機(jī)斷層掃描雖可以在早期發(fā)現(xiàn)肺癌，但也存在相應(yīng)的假陽(yáng)性率及輻射暴露風(fēng)險(xiǎn)。因此，使用電子鼻技術(shù)作為篩查工具可以潛在地降低假陽(yáng)性率，并減少不必要的(侵入性)檢測(cè)。
最近的幾項(xiàng)研究表明，電子鼻技術(shù)可以有效地識(shí)別出早期肺癌患者，其敏感度為71%～96%，特異度為33%～100%［24-29］。一項(xiàng)針對(duì)非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的研究表明，與單獨(dú)應(yīng)用電子鼻技術(shù)相比，將其與患者的臨床參數(shù)（如年齡、吸煙年數(shù)和有無(wú)COPD病史）結(jié)合，可以提高早期肺癌識(shí)別的準(zhǔn)確性，突出了電子鼻技術(shù)作為附加診斷程序的潛力［24］。藥物治療反應(yīng)方面，de Vries等［25］研究了NSCLC患者抗程序化死亡受體1（programmed cell death 1，PD-1）的治療反應(yīng)，結(jié)果表明，在未接受抗PD-1治療的肺癌人群中，電子鼻技術(shù)可識(shí)別出治療無(wú)反應(yīng)者，并且該結(jié)論在一組晚期NSCLC患者中得到了驗(yàn)證。Buma等［26］的一項(xiàng)前瞻性研究則印證了上述結(jié)論，表示用電子鼻技術(shù)識(shí)別對(duì)抗PD-1治療有客觀反應(yīng)的晚期NSCLC患者，能潛在地避免抗癌患者的無(wú)效治療。通過(guò)這種方式，個(gè)別患者可以減少不必要的治療延誤，早期接受可能獲益的針對(duì)治療。
目前尚未評(píng)估電子鼻技術(shù)是否能在不同亞型隊(duì)列中識(shí)別出特定類(lèi)型的肺癌；但已有研究表明電子鼻技術(shù)可用于區(qū)分肺癌和頭頸癌［27］，所以猜測(cè)該技術(shù)在肺癌亞型識(shí)別方面也存在一定的發(fā)展前景。
（四）在間質(zhì)性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)中的研究
ILD是一類(lèi)相對(duì)罕見(jiàn)的異質(zhì)性疾病，主要累及肺間質(zhì)組織，引起纖維化和(或)炎癥改變。不同ILD亞組的病程和治療策略之間存在差異。其診斷是基于臨床數(shù)據(jù)、影像學(xué)及病理數(shù)據(jù)的整合所得。該疾病診斷過(guò)程復(fù)雜，且診斷延遲常見(jiàn)［30］。因此電子鼻技術(shù)有可能輔助甚至取代侵入性手段，促進(jìn)ILD及時(shí)和準(zhǔn)確的診斷。
Krauss等［31］使用了一種名為“Aeonose”的電子鼻設(shè)備來(lái)區(qū)分不同類(lèi)型的ILD(特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化、隱源性機(jī)化性肺炎、結(jié)締組織病相關(guān)的間質(zhì)性肺病)患者呼出的VOCs，結(jié)果顯示不同ILD亞組與健康對(duì)照組的VOCs之間存在差異。van der Sar等［32］研究表明電子鼻技術(shù)能夠準(zhǔn)確區(qū)分結(jié)節(jié)病患者和健康對(duì)照組，其AUC為100%；研究同時(shí)表明在結(jié)節(jié)病中，除了可溶性IL-2受體水平升高的亞組以外，其他各亞組患者的呼吸印記相似。Moor等［33］通過(guò)一項(xiàng)單中心研究表明呼吸印記一方面能以100%準(zhǔn)確率區(qū)分ILD患者與健康對(duì)照組，另一方面能以91%診斷準(zhǔn)確率區(qū)分特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化和非特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化ILD患者。由于以上研究的群體樣本量相對(duì)較小，因此應(yīng)在更大的隊(duì)列中進(jìn)行驗(yàn)證。
（五）在肺部感染中的研究
病原微生物（如病毒、細(xì)菌或真菌)可引起嚴(yán)重的肺部感染。臨床目前常用的感染診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是痰培養(yǎng)，該技術(shù)檢測(cè)細(xì)菌的敏感度為57%～95%，特異度為48%～87%。然而由于痰培養(yǎng)耗費(fèi)時(shí)間長(zhǎng)、需要足夠質(zhì)量的標(biāo)本，實(shí)驗(yàn)結(jié)果的特異度和敏感度取決于致病微生物本身、實(shí)驗(yàn)室觀察人員的經(jīng)驗(yàn)及先前的治療等方面的局限性，降低了對(duì)臨床診斷的指導(dǎo)意義。因此，使用電子鼻技術(shù)檢測(cè)特定微生物可能會(huì)減少抗生素的濫用，及時(shí)指導(dǎo)治療。
de Heer等［34］研究了電子鼻技術(shù)在檢測(cè)氣道病原體定植中的潛在作用，結(jié)果表明在囊性纖維化患者中，其檢測(cè)到的呼吸印記在有無(wú)煙曲霉定植的氣道中存在差異，交叉驗(yàn)證的準(zhǔn)確率為89%。Oliveira等［35］研究表明，利用電子鼻技術(shù)，體內(nèi)以銅綠假單胞菌定植為主的支氣管擴(kuò)張患者與其他致病微生物定植或非定植的支氣管擴(kuò)張患者的呼吸印記存在差異，且結(jié)合適當(dāng)?shù)念A(yù)測(cè)模型，可以成功地區(qū)分是否為銅綠假單胞菌所感染。呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(ventilator associated pneumonia，VAP)是接受輔助通氣治療的患者常見(jiàn)的院內(nèi)感染。研究表明,電子鼻技術(shù)結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)算法診斷重癥監(jiān)護(hù)室VAP發(fā)生的準(zhǔn)確率為81%，敏感度為79%，特異度為83%［36］。Schnabel等［37］的一項(xiàng)研究表明，支氣管肺泡灌洗試驗(yàn)陽(yáng)性的VAP患者與健康對(duì)照之間使用電子鼻鑒別的敏感度為88%，特異度為66%。
結(jié)核病是由單一微生物引起的感染，在發(fā)展中國(guó)家多見(jiàn)。研究表明，電子鼻技術(shù)可以將結(jié)核病與非結(jié)核病區(qū)分開(kāi)來(lái)，其89%的敏感度，91%的特異度均超過(guò)抗酸桿菌染色法（Ziehl-Neelsen染色）［38］。另一項(xiàng)關(guān)于電子鼻診斷肺結(jié)核或肺外結(jié)核的實(shí)驗(yàn)也得到了與先前研究相似的敏感度和特異度［39］。由于電子鼻技術(shù)在結(jié)核病中研究數(shù)量少，因此將其用做人群篩查肺結(jié)核工具之前，還需要進(jìn)行更多的研究。
電子鼻技術(shù)作為一種快速、無(wú)創(chuàng)的檢測(cè)工具被用于新型冠狀病毒感染(corona virus disease 2019，COVID-19)的研究中。Snitz等［40］將深度學(xué)習(xí)分類(lèi)器應(yīng)用于電子鼻檢測(cè)中，實(shí)現(xiàn)了對(duì)有癥狀和無(wú)癥狀參與者的COVID-19的實(shí)時(shí)檢測(cè)。Wintjens等［41］研究了電子鼻技術(shù)在手術(shù)前準(zhǔn)備的患者群中篩查COVID-19的效能，其敏感度為86%，陰性預(yù)測(cè)值為92%。V R等［42］對(duì)冠狀病毒病后綜合征、哮喘和正常受試者的呼吸樣本進(jìn)行了研究，結(jié)果提示呼吸分析可以對(duì)冠狀病毒病后綜合征進(jìn)行即時(shí)診斷。以電子鼻技術(shù)為基礎(chǔ)的呼吸分析與云數(shù)據(jù)庫(kù)和人工智能的結(jié)合，在未來(lái)有望成為COVID-19即時(shí)、大規(guī)模篩查的有效工具。
三、展望
參考文獻(xiàn):李慧文,陳宏.電子鼻技術(shù)在常見(jiàn)呼吸系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用研究進(jìn)展[J].國(guó)際呼吸雜志,2023,43(10):1124-1129.DOI:10.3760/cma.j.cn131368-20220912-00803.
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